Православному приходу в Кливленде предшествовало основанное в конце 1895 года Общество святителя Николая, основанное по совету священника Иоанна Кочурова. Членами Общества были 23 русина, бывшие прихожане местного униатского прихода, перешедшие в православие. Общество было официально зарегистрировано 28 сентября 1896 года. В 1896 году на углу Literary Road и West 6th было построено небольшое приходское здание, где 19 октября епископ Николай (Зиоров) (впоследствии архиепископ Варшавский и Привисленский) освятил церковь во имя святителя Феодосия Черниговского. В первые же годы была основана церковно-приходская школа.
В 1902 году приходом у общины сестёр-августинок был приобретён за 30 000$ территория (30 акров) женского монастыря Святого Иосифа, располагавшегося на West 7th и Starkweather Avenue. На его территории были проложены улицы St. Olga и St. Tikhon, а 80 участков проданы прихожанам. В каменном здании (адрес Starkweather, 64) были размещены церковь (на втором этаже), школа и квартира священника. На третьем этаже находилась мужская школа под названием «Бурса», в которой обучались мальчики со всей страны.
В 1905 году приход составляло 15 семей. В 1909 году для устройства кладбища приход приобрёл землю в районе Бруклин. В 1910 году помещение домовой церкви постоянно было переполнено.
23 сентября 1911 года состоялась закладка нового каменного храма. План собора был разработан Фредериком Бэирдом. На строительство нового храма было собрано пожертвований на сумму 70 000$, среди жертвователей был и Император Николай II.
Полностью собор был освящён епископом Александром (Немоловским) (впоследствии митрополит Брюссельский и Бельгийский) 20 июля 1913 года.
К середине 1930-х годов соборный хор был знаменит на весь Кливленд, он давал концерты в Кливлендском музее искусств, слушать службы в его исполнении приходило много инославных жителей города.
В 1936 году в храме был проведён Пятый Всеамериканский Церковный Собор, а в 1946 году — исторический Седьмой Всеамериканский Церковный Собор.
В 1953 году была открыта воскресная церковно-приходская школа. В этот период в приходе насчитывалось 1200 семей.
В 1950 году началась обширная реконструкция здания собора, которая завершилась освящением 3 октября 1954 года.
С конца 1950-х годов, духовенство начало служить литургии, наряду с церковно-славянским, и на английском языке.
К 1974 году количество прихожан снизилось до 600 семей, но церковь продолжала быть важным религиозным и культурным центром города. Храм регулярно давал хоровые концерты, а также организовал в 1980 году выставку русского искусства.
В начале 2000-х годов собор был отреставрирован и заново освящён Митрополитом всей Америки и Канады Феодосием в сентябре 2001 года.
Старейший православный храм в штате Огайо, США.
Храм относится к епархии Среднего Запада и Чикаго Православной Церкви в Америке.